UNA STORIA CHE SI RIPETE

Uscito su "Impronte ", Ottobre 2002

Luglio 2001. Il farmaco anticolesterolemico Lipobay veniva ritirato dal commercio per avere provocato la morte di almeno 52 persone, mentre nei tribunali di mezzo mondo venivano intentate cause per risarcimenti miliardari.
Dicembre 2001. Il colosso farmaceutico Pfizer concludeva con un patteggiamento la causa intentata da una paziente per i danni subiti con la somministrazione del farmaco Rezulin. Alla donna un tribunale del Texas aveva accordato un indennizzo di 43 milioni di dollari. Il Rezulin, usato per curare il diabete di tipo II, era stato ritirato dal commercio circa un anno prima e indicato come responsabile di danni epatici che avrebbero causato la morte di 63 pazienti.
Marzo 2002. Sulla Gazzetta Ufficiale del 13 marzo veniva pubblicato il decreto del Ministero della Salute che vietava la vendita della sibutramina, un farmaco destinato alla cura delle forme di grave obesità e ritenuta dannosa per la salute. La decisione era stata presa dopo che il sistema nazionale di farmacovigilanza aveva ricevuto circa 50 segnalazioni di reazioni avverse.
Negli stessi giorni le autorità finlandesi sospendevano temporaneamente la commercializzazione della nimesulide dopo la segnalazione di un caso di morte per insufficienza epatica. Per altro l'organo di vigilanza finlandese sui farmaci aveva già ricevuto 109 segnalazioni di reazioni avverse, di cui 66 avevano coinvolto il fegato.
Luglio 2002. La stampa riportava la notizia che le azioni dell'industria farmaceutica Wyeth avevano subito un crollo del 19%, dopo che il governo americano aveva fermato una ricerca su 16.000 donne e scoperto che il Prempo, un farmaco prodotto dalla ditta, incrementava nelle donne il rischio di tumore al seno e di infarto. Attualmente sono 6 milioni le donne americane in menopausa che assumono questa cura, prescritta per ridurre le improvvise vampate di calore, con un fatturato di 2 miliardi di dollari. Nonostante ciò il farmaco non è stato ritirato dal commercio.
Qualcuno potrebbe pensare che queste notizie riguardano casi sporadici, assolutamente compatibili con l'elevatissimo numero di farmaci presenti sul mercato, ma così non è.
Quasi tutti sanno cos'è il Viagra, ma penso che pochissimi sono a conoscenza dei danni che ha già provocato. Negli Stati Uniti d'America nei primi quattordici mesi dalla sua commercializzazione, la Food and Drug Administration, ossia l'organo statale deputato alla farmacovigilanza, aveva ricevuto 1.473 segnalazioni di pazienti che avevano manifestato eventi avversi gravi dopo assunzione del Viagra, tra cui 522 decessi, 517 infarti del miocardio, 199 accidenti cerebrovascolari, 271 casi di sincope/ipotensione e 161 casi di aritmia. Il totale degli aventi avversi, 1670, è superiore al numero dei pazienti perché alcuni di questi hanno manifestato più di un evento avverso (1). In breve tempo sono stati segnalati casi di decesso o di effetti cardiocircolatori gravi anche in Australia, Canada, Olanda, Germania ed altre nazioni. Attualmente il numero dei casi sarà sicuramente aumentato. Anche l'incidenza di effetti indesiderati non gravi è significativa: mal di testa (11-16%), vampate di calore (4-8,5%), dispepsia (4-8,5%), diarrea (4-5%), disturbi della vista (3-11%), congestione nasale (1-5%), oltre a priapismo e vertigini.
Qualcuno potrebbe obiettare che le terapie assunte da molte persone, come il Viagra, provocano numericamente più casi di effetti collaterali. D'altro canto però 522 decessi in soli quattordici mesi in un'unica nazione sono oggettivamente tanti. Per capire se un farmaco provoca decessi in numero superiore rispetto ad un valore che possiamo chiamare, anche se un po' impropriamente, fisiologico, dobbiamo calcolare il rapporto tra il numero di persone che hanno assunto quella determinata terapia e quelle che sono morte. Nel caso specifico del Viagra i decessi per 1 milione di prescrizioni sono 49. Il dato diventa più inquietante se paragonato alla percentuale di decessi provocati dalle terapie analoghe attualmente in commercio: Alprostradil per iniezione 4,5 decessi per milione di assunzioni, Alprostradil transuretrale 1,5 decessi per milione, Yohimbina 0,25 decessi per milione. Insomma il Viagra manifesta una incidenza di decessi 200 volte superiore rispetto alla Yohimbina, una sostanza impiegata per lo stesso problema (2).
L'elenco dei farmaci dannosi per la salute umana, quando non mortali, che non sono saliti agli onori della cronaca, potrebbe essere lunghissimo. Credo però sia più significativo e convincente citare due studi epidemiologici pubblicati negli ultimi anni su Jama, considerata una delle riviste mediche più prestigiose al mondo.
Nel primo lavoro, condotto negli USA, i ricercatori avevano valutato la percentuale di farmaci che negli ultimi anni avevano provocato gravi reazione avverse (morte o rischio di morte o invalidità permanente) in persone che li avevano assunti. Il risultato fu sconcertante: il 51% dei farmaci che avevano superato brillantemente le prove sugli animali nella nazione tecnologicamente più avanzata, dopo la commercializzazione avevano provocato gravi reazioni avverse (3). Questa ricerca può essere messa in relazione ad un'altra pubblicata sempre su Jama, nella quale si stabiliva che mediamente ogni anno muoiono, sempre negli USA, circa 100.000 persone per reazioni avverse da farmaci, facendo diventare questa la quarta/sesta causa più frequente di morte (4).
Alla luce di questi dati si può affermare, senza rischio di essere smentiti, che i metodi di ricerca di base, finalizzati alla determinazione della potenziale tossicità dei farmaci, sono assolutamente inefficaci e le reali conoscenze sono raccolte direttamente dopo la commercializzazione delle sostanze.
Ma come viene sperimentato un farmaco per esserne autorizzata la vendita? Inizialmente si sintetizza una molecola che si suppone potrebbe svolgere una azione terapeutica. Successivamente la sostanza viene purificata e messa sotto una forma farmaceuticamente appropriata, infine vengono effettuati i controlli di stabilità. A questo punto la sostanza è pronta per essere sperimentata sugli animali. Inizialmente viene valutata l'attività farmacologica mediante la ricerca degli effetti esercitati dalla sostanza oggetto dell'esperimento su organi e sistemi, valutando le modificazioni morfologiche, biochimiche e fisiologiche (farmacodinamica); vengono inoltre valutate le modalità di somministrazione, metabolizzazione ed eliminazione (farmacocinetica).
Successivamente sono studiati gli effetti tossicologici mediante somministrazione acuta o cronica della sostanza. Nelle prove di tossicità acuta agli animali vengono fatte assumere dosi crescenti della sostanza oggetto dello studio e successivamente misurata la mortalità degli animali impiegati. Questa prova solitamente viene condotta fino a quando il 50% degli animali muore e per questo motivo viene chiamata Dose Letale 50 (LD50): questo test è stato impiegato per la prima volta nel 1927 e, a tutt'oggi, rimane praticamente invariato. Le prove di tossicità cronica invece consistono nell'osservazione degli effetti risultanti dalla somministrazione ripetuta di dosi differenti durante un periodo da 3 mesi a qualche anno. Sia nelle prove di tossicità acuta che cronica vengono impiegate diverse specie di animali per poter poi comparare tra loro i risultati. Infine per ogni sostanza viene valutato l'effetto teratogeno, ossia la possibilità di provocare negli animali malformazioni fetali.
L'iter per la commercializzazione di un farmaco si conclude con la sperimentazione sugli esseri umani. Per fare ciò, inizialmente, le industrie farmaceutiche utilizzano volontari sani pagati per sottoporsi alla prova. In seguito vengono scelte persone ammalate, solitamente ricoverate nei reparti ospedalieri universitari. La sperimentazione umana è in grado di mostrare gli effetti collaterali che si verificano con una discreta frequenza, ma non quelli più rari, poiché le persone sulle quali si sperimentano i nuovi farmaci non sono mai più di poche migliaia. Quindi la sperimentazione umana è finalizzata soprattutto a dimostrare se la terapia è in grado di curare. La valutazione della tossicologia e delle reazioni avverse è affidata quindi alla sperimentazione animale che, come abbiamo visto precedentemente, non è assolutamente in grado di fornire dati attendibili.
Quindi, alla luce di quello che è l'iter di commercializzazione dei farmaci, nonché dei danni che questi ultimi provocano, a causa di reazioni avverse non previste con la sperimentazione animale, quest'ultima deve essere assolutamente abolita e sostituita con altri metodi al passo con il progresso scientifico e tecnologico.

Stefano Cagno

Bibliografia

1) Cohen JS. Should patients be given an initial low test dose of Sildenafil? Drug Saf vol. 35, pp. 25-31, 2000
2) Mitka M. Some men who take Viagra die-why? JAMA vol. 283, pp. 592-593, 2000
3) Moore T.J., Psaty BM. e Furberg CD. Time to act on drug safety. JAMA, 279: 1571-1573, 1998.
4) Lazarou J, Pomeranz BH, Corey PN. Incidence of adverse drug reactions in hospidalized patients. A meta-analysis of prospective studies. JAMA, 279: 1200-1205, 1998.